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RICERCA 13 Novembre Nov 2015 1356 13 novembre 2015

Hiv, in uno studio italiano la possibile svolta

Una ricerca dell'Università di Padova scopre il ruolo chiave della nucleolina. Proteina che bloccherebbe il virus. Al via i test sui topi. Una cura all'orizzonte?

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Il virus dell'Hiv.

Nucleolina e G-quadruplex. Sono questi i termini attorno ai quali gravita la scoperta, fatta dall'Università di Padova, che potrebbe portare nei prossimi anni a una cura dell'Aids.
Ciò che lo studio – pubblicato recentemente sulla rivista Nucleic Acids Research – ha portato alla luce è il ruolo inedito giocato da una proteina multifunzionale presente nelle nostre cellule.
Si tratta della nucleolina, normalmente coinvolta nei processi che riguardano gli acidi nucleici, le macromolecole deputate al trasporto e alla conservazione del materiale genetico.
Gli esiti di questo studio hanno dimostrato come la nucleolina è in grado di “scovare” il Dna dell'Hiv all'interno del cromosoma di una cellula, anche quando il virus si trova nello stato di latenza.
IL RUOLO DELLA NUCLEOLINA. L'importanza di questa scoperta sta proprio nella capacità della nucleolina di riuscire ad arrivare lì dove le attuali terapie antiretrovirali si fermano, perché non riescono a individuare il genoma del virus che si nasconde all'interno di una cellula, rendendola infetta.
Qui può rimanere a lungo silenzioso senza dare alcun segno di sé, per poi svegliarsi – magari dopo anni dal contagio – e infettare altre cellule, producendo nuovi virus e dando così inizio alla malattia: l'Aids.
I farmaci che contrastano l'Hiv, non essendo capaci di agire direttamente sul materiale genetico del virus annidato nella cellula, riescono solo a tenere sotto controllo gli effetti dell'infezione sulla salute: colpiscono i nuovi virus prodotti, ma mai lo stampo originario dal quale vengono creati.
Questo è il motivo per cui chi è stato infettato rimane tale per tutta la vita e, non appena la terapia si interrompe, il virus si riattiva.
L'AZIONE SUL VIRUS. La nucleolina, invece, nei test di laboratorio ha dimostrato di agire direttamente alla radice del problema, bloccando il virus anche nelle cellule latentemente infettate.
Questo è possibile perché un pezzo di Dna dell'Hiv assume la forma quadripartita nota come G-quadruplex (o G4). Ed è proprio questa specifica sequenza regolatoria a essere intercettata dalla nucleolina, che agisce bloccando il virus e impedendogli di risvegliarsi.
Il grande valore della scoperta consiste, inoltre, nel fatto che il complesso nucleolina/G4 virale nelle cellule può essere riconosciuto in maniera selettiva da composti che invece non vanno ad intaccare il Dna sotto forma di G4 che si può trovare anche in cellule sane.
LA RICERCA DI SARA RICHTER. Il G-quadruplex, infatti, non è altro che una delle tante forme che può assumere il Dna. Oltre a quella “classica” a doppia elica, può distribuirsi a forma di otto, a spirale e così via, a seconda dello stadio di vita del Dna e in base allo spazio entro il quale la lunghissima molecola si deve, di volta in volta, “impacchettare”.
Ma le straordinarie capacità della nucleolina non finiscono qui, perché «essa non solo riconosce, ma è anche in grado di indurre la struttura G4 del virus lì dove, a seconda dello stadio della cellula, non fosse presente: in questo modo ci fornisce e mantiene il bersaglio da colpire con i composti che stiamo sviluppando», spiega la dottoressa Sara Richter, a capo del team di giovani ricercatori che ha portato a scoprire gli effetti antiretrovirali della nucleolina.

Uno studio nato nei laboratori dell'Università di Padova

La dottoressa Sara Richter.

Questo studio è nato anni fa all'interno dei laboratori del dipartimento di Medicina molecolare dell'Università di Padova, quando la dottoressa Richter e i suoi ricercatori iniziarono a osservare che la struttura G-quadruplex era presente in modo massiccio nelle cellule coinvolte in trasformazioni oncologiche e così cominciarono a sviluppare dei composti che potessero interagire con i G4 tumorali.
Passo dopo passo, la curiosità li ha spinti a indagare se lo stesso meccanismo governasse anche i virus e, in particolare, uno dei più subdoli: l'Hiv.
In effetti, i primi studi dimostrarono il ruolo centrale del G-quadruplex che, quando presente, bloccava la produzione del virus a partire dallo stampo.
SPERIMENTAZIONE SUI TOPI TRANSGENICI. Ora, a fronte degli importanti risultati ottenuti «il nostro obiettivo è eradicare l'infezione da Hiv, per questo contiamo di iniziare la sperimentazione dei composti attivi a livello molecolare sui topi transgenici», continua la Richter.
Una ricerca di questo tipo, che dura ormai da anni, passa attraverso finanziamenti che – grazie alla fiducia riposta nel progetto e ai risultati positivi man mano ottenuti – sono caduti a pioggia sulla dottoressa Richter.
IL SUPPORTO DELLA GATES FOUNDATION. A investire per prima soldi e speranze nella ricercatrice dell'Ateneo padovano è stata la Bill & Melinda Gates Foundation, all'interno del programma Grand Challenges Explorations (Gce), che sostiene la ricerca per le malattie che non hanno ancora trovato una cura efficace.
Per questo ogni anno finanzia progetti che abbiano idee altamente innovative. Dopo una prima tranche da 100 mila dollari, la fondazione del creatore di Microsoft ha confermato la sua fiducia nel progetto, finanziando una seconda fase della ricerca con lo stanziamento di altri 880 mila dollari.
2 MILIONI DI EURO DALL'UE. A questi soldi si sono poi aggiunti quelli elargiti dall'Unione Europea, per un totale di circa 2 milioni di euro. Una cifra importante, che fa onore all'Italia, visto che si tratta di una ricerca riuscita nell'arduo intento di far intravedere alla comunità scientifica internazionale la possibilità che dall'Hiv, un giorno, si possa guarire.
Paradossalmente, però, in futuro ricevere altri finanziamenti potrebbe risultare più difficile, nonostante le ultime, importanti conferme sulla nucleolina e la sua interazione col G4 dell'Hiv.
Questo perché, spiega la Richter, «ultimamente si preferisce investire di più sui vaccini contro l'Hiv invece che su una cura definitiva per l'Aids. La stessa fondazione Bill Gates si sta muovendo su questa strada».

Sfara: «La ricerca di vaccini è fondamentale»

La struttura tridimensionale della nucleolina.

«La ricerca di vaccini in grado di prevenire il virus in soggetti negativi è fondamentale», spiega a Lettera43.it Claudio Sfara, infettivologo che da anni si occupa di Hiv. «La difficoltà di trovarne uno efficace è però legata alle caratteristiche proprie del virus che cambia spesso la sua configurazione esterna e interna. Parliamo di un retrovirus che opera creando una serie di errori genetici per cui fino ad oggi è stato possibile costruire vaccini contenenti solo alcune proteine dell'Hiv».
A causa della natura semplice e allo stesso tempo terribile del virus, si sono arenati anche gli studi di Barbara Ensoli che sono stati per anni finanziati dall’Istituto superiore di Sanità.
Questo non vuol dire che gli sforzi per trovare una cura preventiva si debbano fermare, ma che studi come quelli di Sara Richter e del suo team di giovani ricercatori meritano una certa attenzione.
«UN LAVORO VALIDO». «Quello dell’Università di Padova è un lavoro valido, una buona via teorica considerando il funzionamento del virus e le sue modalità di replicazione. Visti i dati microbiologici importanti», sottolinea Sfara, «la Richter ha dimostrato delle particolarità sulla vita del virus e, conoscendole, è possibile riprodurre delle molecole che possono bloccare lo sviluppo dell’infezione: è il primo passo per la sua eradicazione».
Si potrebbe così rivoluzionare la vita di milioni di persone affette da Hiv: «“Le terapie antiretrovirali ci permettono di bloccare il virus circolante nel sangue, ma i farmaci non consentono di raggiungerlo dove è nascosto – nei cosiddetti “santuari” –, come il sistema nervoso centrale, i linfonodi addominali e il tessuto linfatico intestinale. Per questo siamo costretti ad applicare la terapia a vita. La ricercatrice padovana invece sta lavorando al fine di debellare il virus nel suo cuore, nel suo punto di controllo».
EFFETTI COLLATERALI RIDOTTI. Alle terapie antiretrovirali attualmente disponibili va riconosciuto il merito di aver notevolmente allungato la vita di coloro che hanno contratto l’Hiv.
Oggi gli effetti collaterali sono ridotti rispetto agli Anni 80 quando i farmaci andavano a modificare persino la fisionomia del paziente. Una delle conseguenze più drammatiche dei primi cocktail anti Hiv era la lipodistrofia, una distribuzione anomala del grasso corporeo che si concentra sul collo e sull’addome mentre scarseggia sulle guance.
Se i “nuovi” sieropositivi non vedono quindi più il loro volto trasformarsi, gli effetti collaterali restano.
Sono forse meno visibili, ma non per questo meno gravi.
I COSTI PER LO STATO. Infiammazioni al fegato, malfunzionamento renale, predisposizione all’osteoporosi e disturbi del sistema nervoso centrale sono solo alcuni degli effetti delle terapie antiretrovirali.
Terapie che permettono di convivere con il virus, ma non di guarire. Senza contare il peso che queste hanno sul sistema sanitario nazionale, come sottolinea Massimo Ghinzer, presidente dell'associazione Anlaids: «Il costo per lo Stato continua a lievitare considerando che in Italia abbiamo 4 mila nuove infezioni all’anno e siamo il Paese col più alto numero di sieropositivi in Europa occidentale: oltre 140 mila».
A non perderci sono invece le case farmaceutiche per le quali è estremamente conveniente continuare a produrre questi farmaci da assumere giorno dopo giorno, per tutta la vita.

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